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Projet « aorte » - Bordeaux

La modification des propriétés de la paroi aortique interne dans la maladie de Marfan

« La question que se pose notre équipe est la suivante : les vaisseaux sanguins sont-ils malades de l’intérieur ? » 

Dr. Elisabeth Génot, biologiste, Université de Bordeaux, Inserm

 

Dans la plupart des cas, la maladie de Marfan résulte d’une mutation dans le gène codant pour la fibrilline1 (Fbn1). Cette protéine de la matrice extracellulaire est une composante des fibres de soutien qui assurent la solidité de la paroi aortique.

En plus de cette fonction d’ordre mécanique, la Fbn1 exerce une fonction régulatrice, elle retient des facteurs biologiquement actifs pour les délivrer aux cellules sur demande.

La mutation conduit à la production d’une protéine Fbn1 anormale, incapable d’exercer ces fonctions et les cellules vasculaires réagissent à cette situation. Une des conséquences majeures de cette situation est la production anormalement élevée d’un facteur très puissant, le TGFβ.

Les cellules musculaires lisses sont des composants majoritaires de cette paroi, intimement associées au tissu de soutien. Elles dépérissent lorsque la Fbn1 est anormale et que le TGFβ est en excès. Ces effets rendent compte, au moins en partie, de la dilation et de la fragilisation de l’aorte, l’anévrysme, dans la maladie de Marfan.

 

Schéma d’une cellule endothéliale (face interne de l’aorte) présentant des podosomes (la cellule en grisé et les podosomes en rose sont vus en coupe).

Le podosome, à la base de la cellule et à l’interface avec le milieu extérieur, porte à sa surface et libère localement des enzymes dégradant les protéines (protéolytiques).

Un système de câbles constitués d’actine permet d’exercer tension et pression au sein du podosome pour faciliter le forage.

 

Selon le Dr. Génot, l’excès de TGFβ doit aussi affecter les autres types cellulaires du vaisseau et notamment les cellules endothéliales qui tapissent la face interne de tous les vaisseaux sanguins (l’endothélium).

Dans l’aorte, ces cellules sont minoritaires en nombre et elles contribuent peu à l’architecture et à la structure du vaisseau.

Par contre, elles jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie vasculaire, c’est à dire le retour à l’équilibre du vaisseau après perturbation.

Une augmentation du taux de TGFβ devrait modifier leur fonctionnement.

Exposées au TGFβ, les cellules endothéliales aortiques réagissent par l’induction d’un programme : elles assemblent de petites protubérances à la membrane basale de la cellule (celle en contact avec la paroi du vaisseau sanguin in vivo).

Ces protubérances, connues sous le nom de podosomes, ont la propriété de dissoudre les tissus car les podosomes sont équipés d’enzymes « protéolytiques » (c’est à dire destructrices de protéines).

Ces observations suggèrent que, dans la maladie de Marfan, la formation de podosomes est favorisée dans les cellules endothéliales, en raison d’un taux anormalement élevé de TGFβ. Cela a pour effet de contribuer à détériorer la paroi de l'aorte.

L’objectif de l’équipe du Dr. Génot est de détecter les podosomes dans l’aorte de la souris modèle de la maladie de Marfan, de montrer la détérioration du tissu sous-jacent et de caractériser le mécanisme moléculaire qui établit un lien entre le déficit en Fbn1 et la formation des podosomes dans les cellules endothéliales de l’aorte.

Ces nouvelles découvertes permettront peut-être de trouver de nouveaux médicaments pour limiter les risques aortiques.

 

Promoteur du projet : Université de Bordeaux

Porteur du projet : Dr Elisabeth Génot, Directeur de recherche Inserm U1045, Université de Bordeaux

Montant du financement : 15 000 euros

 

Vos dons serviront à financer les expériences au sein du laboratoire d’E. Génot, pour la totalité du projet de recherche.

 

MERCI :-)