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S'INFORMER

La génétique

"Le coin du néophyte : la génétique" regroupe un ensemble d'informations qui vont vous
permettre de comprendre ou mieux comprendre la génétique.

Il se découpe en 3 parties :

 

  1. Définitions
  2. Un article du Dr Boileau sur le diagnostic génétique
  3. Pour aller plus : Les injustices de la naissance du Dr Ségolène Aymé

1. Définitions pour comprendre la génétique

  • Chromosomes

Chaque cellule humaine  possède 22 paires de chromosomes appelés autosomes, numérotées de 1 à 22 par ordre de taille décroissante, et une paire de chromosomes sexuels appelés gonosomes : XX chez la femme et XY chez l'homme.

Le chromosome est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et sont formés d'une longue molécule d'ADN, associée à des protéines.

Ils se condensent progressivement au cours de la division cellulaire pour prendre une apparence caractéristique en forme de X à deux bras courts et deux bras longs, reliés par un centromère.

  • ADN (acide désoxyribonucléique)

L’ADN est une molécule, présente dans toutes les cellules vivantes, qui renferme l'ensemble des informations nécessaires au développement et au fonctionnement d'un organisme. L'ADN est aussi le support de l'hérédité. L’information génétique est contenue dans l’ordre de succession (« la séquence ») des quatre types de maillons de base de la chaîne d’ADN, que l’on peut assimiler à des lettres. On a donc un immense texte écrit avec un alphabet de quatre lettres : ATGC.

  • Gènes

Les gènes sont de toutes petites portions de l’immense molécule d’ADN qui constitue chaque chromosome. Chacun porte l’information suffisante pour que la cellule dans laquelle il s’exprime synthétise une –parfois plusieurs– protéine(s) qui remplira(ont) une fonction biologique. Ainsi, 30 000 gènes humains sont répartis sur 23 paires de chromosomes.

Le gène responsable du syndrome du Marfan  est porté par un chromosome non sexuel ou «autosome », ce qui explique que la maladie concerne indifféremment les garçons et les filles.

Le gène responsable du syndrome de Marfan a été identifié au début des années 1990, il s’agit du gène de la fibrilline FBN1.

  • Mutation

Une mutation est le remplacement, la perte ou l’ajout d’une – ou de plusieurs – lettre(s) de la chaîne d’ADN. Lorsqu’elle se produit dans un gène, elle altère l’information dont il est porteur. La cellule peut alors produire une protéine modifiée qui ne remplit pas correctement, voire pas du tout, sa fonction biologique. Il arrive aussi que la mutation empêche tout simplement la synthèse de la protéine.

En 1990, des chercheurs ont comparé l’ADN d’individus atteints et non atteints au sein de quelques familles touchées par la maladie de Marfan et ont montré que le syndrome est lié à une portion précise du chromosome 15.

2. Génétique : la recherche d’une mutation…

Le Pr Catherine BOILEAU, responsable du laboratoire de génétique moléculaire  de l’hôpital Ambroise Paré -désigné comme laboratoire référent dans le cadre du Plan Maladies Rares- a rédigé cet article concernant les différentes étapes d’une recherche de mutation, ainsi que le contexte législatif.
 

 1°)  Pour ceux qui ont manqué le début

 Le diagnostic de génétique moléculaire est proposé et prescrit lors d’une consultation de génétique ou médicale spécialisée. Le médecin informe son patient des examens qui seront réalisés et dans quel but. Une fois cette information donnée, un formulaire de consentement doit être signé par le patient et fourni au laboratoire avec le prélèvement. Le patient conservera une copie de ce formulaire de consentement.

Une prise de sang est réalisée sur laquelle le laboratoire purifiera de l’ADN et y recherchera une mutation dans le gène FBN1. Les 65 exons (ou régions de l’ADN contenant l’information nécessaire à la production de la protéine fibrilline-1) du gène seront analysés, base à base à la recherche d’une mutation (c’est-à-dire une anomalie capable d’altérer la production de la fibrilline-1).

Le résultat de l’examen ne sera rendu qu’au médecin prescripteur qui est chargé de le rendre au patient.
 

 2°)  Quel est l’intérêt en 2011 de rechercher une mutation ?

Suite à la redéfinition des critères de diagnostic en 2010, des recommandations précises ont été données pour le diagnostic du Marfan et des maladies apparentées qui sont aussi associées à des mutations dans le gène FBN1. Il est important de re-souligner que le diagnostic de Marfan reste essentiellement une démarche clinique. Toutefois les nouveaux critères ont renforcé le poids dans le diagnostic de l’identification d’une mutation.

L’identification d’une mutation est actuellement utile au diagnostic dans 3 situations particulières :

  • Pour un premier diagnostic de syndrome de Marfan dans une famille : lorsque le diagnostic clinique reste incertain après un examen multidisciplinaire, la mise en évidence d’une mutation permettra d’affirmer le diagnostic. Mais attention : même si aucune mutation n’est retrouvée, le diagnostic de « Marfan » ne pourra être éliminé. En effet, l’analyse moléculaire ne peut explorer qu’une partie du gène.
     
  • Pour un premier diagnostic d’une maladie apparentée sans anomalie de la racine de l’aorte : l’objectif est de confirmer que la maladie est bien associée à une mutation dans le gène FBN1. Si une mutation est mise en évidence, le laboratoire de diagnostic doit rechercher si cette même mutation a déjà été identifiée chez d’autres patients et si, chez ces patients porteurs de la même mutation, il existe une anomalie de l’aorte. Ces renseignements sont importants car ils permettront d’évaluer le risque de voir apparaître une maladie vasculaire chez le malade porteur d’une maladie apparentée. Il est donc indispensable de pouvoir interroger la base internationale de données (base « UMD-FBN1 » gérée par le Dr. G. Collod-Béroud à Montpellier).
     
  • Pour le diagnostic chez des apparentés d’un sujet chez lequel le diagnostic a déjà été établi. Il s’agit alors de confirmer ou d’infirmer le diagnostic chez des sujets ayant peu ou pas de symptômes (dont les enfants puisque la maladie peut n’apparaître qu’au cours de l’adolescence).
     

 3°)…  et il faudra combien de temps pour avoir le résultat?

Il n’y a toujours pas de réponse simple à cette question. La plage de temps est variable allant de 15 jours à plusieurs années avec des « moyennes cibles » de 24 mois pour une première recherche de mutation dans une famille et de 1 à 2 mois pour une recherche de mutation déjà connue chez un sujet apparenté.

Les demandes reçues par le laboratoire ne cessent pas de progresser car le cadre des demandes ne concerne plus seulement le Marfan mais aussi les apparentés. Ces demandes sont largement supérieures aux capacités de réponse du laboratoire. Nous gérons donc en permanence un équilibre fragile pour répondre au mieux des demandes avec les moyens dont nous disposons.
 

4°) Quel avenir pour le diagnostic?

La génétique moléculaire a été révolutionnée à la fin des années 1990 par la commercialisation de machines permettant de réaliser le séquençage de gènes. Une nouvelle révolution est en cours avec l’apparition des séquenceurs de 2e génération il y a environ 4 ans et la perspective de l’arrivée de séquenceurs de 3e génération. Ce sont ces nouvelles machines qui permettent de réaliser le séquençage complet d’un génome humain en quelques semaines. Leur utilisation a d’abord été réservée à la recherche mais leurs applications au diagnostic sont en cours d’évaluation à travers des études pilotes. Nous commençons leur évaluation pour le diagnostic du Marfan et des maladies apparentées car il s’agit d’une nouvelle technique certes performante mais encore très coûteuse.

 Pr Catherine BOILEAU

 

 

Pr Catherine BOILEAU

3. Livre : Les injustices de la naissance du Dr Ségolène Aymé

Pour ceux qui veulent comprendre aisément les méandres et les enjeux de la génétique et de la politique de santé, nous leur recommandons la lecture du livre : « les injustices de la Naissance » du Docteur Ségolène Aymé aux éditions Hachette Littérature.

C’est un livre clair, humain, très compréhensible et qui montre toute la complexité et les enjeux des maladies rares.

Le Docteur Ségolène Aymé est médecin, généticienne, chercheur scientifique à l’INSERM. Elle est en autres directrice d’ORPHANET et responsable de la Task Force Rares Disorders Européenne.

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