Marfish

Développement d’un modèle animal (poisson zèbre) pour mieux comprendre et traiter les atteintes musculo-squelettiques des personnes présentant un syndrome de Marfan

Le syndrome de Marfan, décrit il y a plus d’un siècle par le Pr Antoine Bernard Marfan, est une des maladies du tissu conjonctif (tissu de soutien de l’organisme) la plus fréquente.

Ce syndrome se traduit par de nombreuses atteintes principalement au niveau oculaire (myopie sévère et/ou luxation du cristallin), cardiaque (dilatation/dissection de l’aorte) et musculo-squelettique (morphotype longiligne, pectus, scoliose, pieds plats, ostéopénie et déficit en masse musculaire). La cause génétique de cette maladie a été identifiée il y a une vingtaine d’année avec la mise en évidence de mutations d’un gène codant pour une protéine de la matrice qui entoure les cellules, la fibrilline de type 1 (FBN1).

C’est l’atteinte cardiaque qui fait la gravité de cette maladie. La dilatation de l’aorte, présente chez 80% des patients, évolue sur plusieurs années de manière asymptomatique. Au-delà d’un certain seuil, elle peut se compliquer de dissection qui engage alors le pronostic vital. Lorsque cette maladie était peu connue, le diagnostic était souvent évoqué tardivement au décours d’une dissection de l’aorte chez un patient jeune (avant 50 ans dont la moitié des patients avant 40 ans) qui entrainait malheureusement le décès dans la plupart des cas. Ces dernières années, le diagnostic et la prise en charge précoce (dès l’enfance) a changé le pronostic de cette maladie avec actuellement une espérance de vie comparable à celle de la population générale.

L’amélioration de l’espérance de vie de ces patients a permis de souligner les conséquences invalidantes d’autres atteintes notamment musculo-squelettiques. Ainsi, la fatigue chronique et la diminution de l’endurance physique sont des plaintes quasi-constantes des patients présentant un syndrome de Marfan (90% selon certaines études), et retentissent sur les activités de la vie quotidienne et la qualité de vie. La fragilité des tissus conjonctifs et le déficit musculaire, responsables d’un stress accru sur le système musculo-squelettique, pourraient être impliqués dans cette symptomatologie. Ce déficit en masse musculaire est déjà présent chez le jeune enfant et s’aggrave chez l’adolescent et le jeune adulte, comme nous l’avons montré dans une étude clinique réalisée dans le centre de référence de Toulouse. Ce déficit musculaire pourrait également expliquer, au moins en partie, le déficit en masse osseuse observé chez les patients enfants et adultes.

Dans certaines pathologies chroniques, l’activité physique et l’entrainement ont été démontrés comme efficaces pour améliorer la force musculaire et les capacités fonctionnelles mais aussi la fatigue et la qualité de vie. Les résultats préliminaires d’un programme de réhabilitation à l’effort personnalisé réalisé dans notre centre (essai clinique Marfanpower) chez des enfants et adultes jeunes présentant un syndrome de Marfan sont très prometteurs suggérant une amélioration de l’endurance physique et de la qualité de vie de ces patients.

Pour approfondir les connaissances sur la physiopathologie des atteintes musculo-squelettiques et identifier de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le syndrome de Marfan, le centre de référence du syndrome de Marfan de Toulouse (Dr Y. Dulac et T. Edouard) souhaite développer et caractériser en collaboration avec l’unité de recherche INSERM UMR1301 de l’institut RESTORE (Dr A. Yart et JP. Pradere) un modèle animal (poisson zèbre) de syndrome de Marfan. Ce modèle animal permettra d’étudier précisément les conséquences de l’anomalie de FBN1 dans le système musculo-squelettique au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire et de l’organisme dans son ensemble ; ces études ne pouvant être réalisées chez l’homme de façon non-invasive.

Le poisson zèbre constitue actuellement le modèle de vertébrés le plus facilement disponible pour répondre aux questions que nous nous posons. L’avantage de ce modèle est sa petite taille et le fait d’être optiquement clair, presque transparent, ce qui permet une visualisation in vivo des organes, tissus et même cellules en fonctionnement. Des marqueurs cellulaires fluorescents sont disponibles et facilitent le suivi en temps réel du fonctionnement d’un organe. En outre, les poissons offrent un excellent rapport qualité-prix pour les expériences de mutagenèse et de transgénèse in vivo, par rapport au travail sur d'autres espèces comme la souris.

Les premières études réalisées dans l’unité INSERM UMR1301 suggèrent que l’inactivation de FBN1 chez le poisson zèbre entraine des manifestations oculaires, cardiaques et musculo-squelettiques évocatrices de syndrome de Marfan.

Nous souhaitons maintenant caractériser précisément les différentes atteintes et tester différentes approches thérapeutiques. Dans un premier, temps, parallèlement à l’étude clinique, nous testerons l’effet d’un programme d’entrainement sur les atteintes musculo-squelettiques et cardiaque dans ce modèle. Ainsi, nous avons développé dans notre unité INSERM la capacité d'effectuer une « séance d’entraînement » (tunnel de nage) chez le poisson zèbre de manière similaire à l'essai clinique MarfanPower, combinée à plusieurs bio-capteurs qui permettent le suivi fluorescent des cellules musculaires et cardiaques dans ce modèle. Dans un second temps, nous pourrons également tester différentes molécules (bétabloquants, losaratan) qui pourraient également être efficaces sur ces atteintes.

Les données expérimentales obtenues dans ce modèle de syndrome de Marfan permettront à terme de développer de nouveaux essais cliniques dans cette maladie.